全球心急如焚盼疫苗

受访专家：

□武汉大学医学部基础医学院病毒研究所教授 杨占秋

□中华预防医学会副会长兼秘书长 梁晓峰

本报记者  董长喜

“心急如焚。”中华预防医学会副会长兼秘书长梁晓峰在谈到新冠疫苗时，用这个成语形容他的心情，“但疫苗的开发既要快，又要稳，绝不能有半点疏忽。”当前，全球新冠肺炎确诊人数每日剧增，在尚无特效药物的情况下，有效预防是关键，因此研制新冠疫苗成为当下抗击疫情极其重要的工作之一。“长期来看，唯有开发出有效的疫苗，才是战胜新冠肺炎的最佳法宝。”梁晓峰说。但任何一款疫苗从研发到上市都不是短短几个月就能完成的。

我国四款疫苗进入临床试验

疫情发生以来，各国都在积极研发新冠疫苗，其中进展最快的是我国军事科学院军事医学研究院陈薇院士团队。4月25日，陈薇院士透露，目前腺病毒载体重组新冠病毒疫苗二期临床试验的508个志愿者已注射完毕，正处于观察期，如果顺利将在今年5月揭盲。“防控新冠肺炎疫情，疫苗可能是最有力的武器之一。”陈薇院士说。

此外，4月14日，中国生物武汉生物制品研究所申报的新型冠状病毒灭活疫苗开启了临床试验；4月28日，中国生物北京生物制品研究所研发的新冠灭活疫苗，在河南正式启动临床试验；再加上北京科兴中维生物研发的新冠灭活疫苗，我国已有4款新冠疫苗获批进入临床试验阶段。

全球范围内，截至4月8日，已有115个针对新冠病毒的候选疫苗研发项目，其中78个项目研发状态为活跃，37个项目研发状态尚不确定。截至4月28日，有8款新冠疫苗处于研发前列，除中国的4款外，还有美国2款（美国制药商莫德纳公司的mRNA疫苗和伊诺维奥制药公司的DNA疫苗），英国1款（英国牛津大学研发，4月23日开始人体试验），德国1款（德国联邦疫苗所研发，4月22日开始人体试验）。在研发速度上，美国莫德纳公司与陈薇院士团队领衔的中国康希诺生物公司齐头并进。“我国腺病毒载体疫苗比美国稍快半步。如果5月顺利揭盲，我们将继续领先。”武汉大学医学部基础医学院病毒研究所教授杨占秋对《生命时报》记者说。

五线全开，为疫苗研发提速

“传统的疫苗研发平均需要10年以上，此次全球针对新冠病毒大流行的疫苗开发工作，就规模和速度而言，是前所未有的。”梁晓峰说：“尤其是我国在联防联控全国一盘棋的战略下，凝结各方力量，在保证安全、有效的同时，多线并举，最大限度缩短研发流程。”

1月22日，国家科技部“新型冠状病毒感染的肺炎疫情科技应对”应急攻关项目启动，快速疫苗研发是任务之一。科技部社会发展科技司司长吴远彬表示，我国疫苗应急攻关按照5条技术路线，选了8家机构积极开展研发工作，目前都在有序推进中。这5条路线覆盖了全球在研新冠疫苗的主要类型：

一是灭活疫苗。又称死疫苗，是将新冠病毒进行灭活和纯化制备而成，可刺激健康人体内的免疫系统产生保护性免疫。其研发技术最传统，工艺路线十分成熟，各个质量控制点和评价方法明确，规模化生产工艺对接容易。“出于安全性考虑，业内普遍对灭活疫苗的期待更高。”杨占秋表示。我国除了前面提到的几款灭活疫苗外，中国医学科学院医学生物学研究所（昆明所）也进行了申报注册检验。

二是重组蛋白疫苗。是将新冠病毒的部分功能基因在细胞或微生物中大量表达，经过纯化制备而成。其优点是不用直接操作病毒，安全性高，容易放大规模。中国科学院微生物研究所的严景华教授团队负责这一路线，目前已初步获得动物有效性评价结果，并开始建立生产工艺，预计在5月获得符合注册要求的疫苗产品。此外，英国葛兰素史克公司、成都三叶草公司、厦门万泰公司及浙江普康生物/杭州医学院病毒学研究所合作团队也在通过这条路线研发疫苗。

三是腺病毒载体疫苗。它是通过在体外改造新冠病毒，在细胞内大量扩增、纯化后制备而成。病毒改造后不具有“毒性”，可在健康人体内形成免疫记忆。

四是减毒流感病毒载体疫苗。其原理与第三种类似，不同的是希望可以通过滴鼻使用。香港大学袁国勇团队正在利用流感减毒株作为载体，开发可以用于鼻喷的新冠疫苗。

五是核酸疫苗。分为DNA和mRNA两种，是由人工化学合成病毒抗原蛋白的编码核酸，不需病毒毒株，基于公开的病毒基因测序结果就可以快速展开。除了前面美国的2款，我国也在加紧研发核酸疫苗。“2月6日，我们完成了第一批试验用mRNA 疫苗的生产。”军事科学院军事医学研究院项目负责人介绍，2 月7日，mRNA疫苗就已接种到小鼠身上，开始免疫原性评价，预计近期进入安全评价阶段，如果顺利通过，就会进入临床试验阶段。目前，同济大学东方医院、上海斯微生物、上海公共卫生临床中心、复旦大学、上海蓝鹊生物等多个团队也在使用mRNA平台研发新冠疫苗。美国最被寄予厚望的就是莫德纳公司的新冠候选疫苗mRNA-1273，3月16日已开始了临床测试。相比于陈薇院士团队的腺病毒载体疫苗，mRNA疫苗的技术壁垒更高，不过一旦研制成功，由于其原料靠化学合成，制作工艺比较容易标准化，更方便大规模生产。

此外，有日本研究人员提出，卡介苗能产生“先锋免疫力”，或许可训练它对某些传染强度更高的病毒产生非特异性免疫应答。目前，卡介苗对新冠病毒功效的临床试验已在澳大利亚、荷兰等国启动。“卡介苗是预防结核病的疫苗，可广泛预防呼吸道疾病。如果临床试验效果良好，无疑是一个好消息。”杨占秋说。

问世要先闯过四关

疫苗的雏形是“牛痘接种术”。人类利用它对抗瘟疫已有200多年历史，天花、麻疹、脊髓灰质炎等曾肆虐全球的传染病，都通过疫苗得到了有效控制。本质上，疫苗是一种改造过的病毒或病毒的某一部分，去掉了病毒的“毒性”，不会伤害人体，但能诱导免疫系统对抗病毒。人体免疫系统具有“记忆力”，接种疫苗后，免疫系统会记住它的特征。当人体再次接触病毒时，“演习”过的免疫系统就能快速识别并消灭病毒。当大部分人对病毒具有免疫力时，就能有效阻断病毒传播，实现真正消灭病毒的目的。对于传染病来讲，疫苗可谓是人类的“终极武器”，但其研发过程一般都很漫长。

“疫苗研发有一个相对固定的程序，通常需要相当长的时间。” 杨占秋解释说，这是因为，疫苗要大规模在健康人群中接种，其安全性、有效性需要经过严格验证。“疫苗研发不能在任何一个环节留下一丝隐患。”梁晓峰说。

按照通行惯例，疫苗上市前要通过4个阶段。先是动物实验阶段，通常需要两个重要步骤：在适当的动物模型中检测疫苗是否具有保护作用；在动物身上进行毒性测试。目前国内获批临床试验的新冠疫苗，都经过了上述动物模型实验。美国莫德纳公司的mRNA疫苗则未进行动物攻毒保护实验，直接进入了临床试验，这也让诸多业内人士对其有效性产生一丝忧虑。全球权威分析公司科睿唯安估计，该疫苗的成功可能性仅为5％。动物实验后就是历时三期的临床试验：一期初步考察安全性，受试者一般为几十至上百例；二期主要进行疫苗的剂量探索研究，初步评价有效性并考察进一步扩大人群后的安全性，受试者一般为几百到上千例；三期则是全面评价疫苗的有效性和安全性，受试者一般为几千到几万例。

“一般情况下，走完全部程序少则三五年，多则十多年，一些疫苗甚至几十年都没做出来。”杨占秋说。不过，在当前特殊情况下，研发方案可能被压缩，并使用加速的监管审批流程。

这次疫情可能等不到疫苗

不少科学家乐观估计，12~18个月后，新冠疫苗有望获批上市。这相比非应急状态下，动辄10年的开发周期来说，已经相当快了。“饱和式的科研投入，全方位的资源倾斜，多条线工作的同时开展，科研人员夜以继日的努力付出，评审机构无间歇滚动式的审评审批，都是新冠疫苗快速研发的基础。” 杨占秋说。即便如此，对于这一波新冠肺炎疫情，疫苗还是可能来不及了，如果晚些时候出现第二波大规模疫情，或者在大流行后新冠病毒作为季节性病毒传播，疫苗就会成为抗疫的关键因素。

“以2003年暴发的非典为例，当时我国SARS疫苗研发走到了一期临床试验阶段，但到夏天后，病毒消失了，缺少感染人群支撑后续临床试验，成为疫苗研发工作中断的原因之一。”杨占秋说，即便本次新冠肺炎疫情得到控制，新冠疫苗研发计划也不宜半途而废，应为将来做好必要的技术和产品储备。“这次我国开展灭活疫苗技术路线的团队，都有过2003年应急研发SARS疫苗的成熟经验。”

美国马萨诸塞大学医学院终身教授、国际疫苗协会前任主席卢山在3月份曾建议：“冠状病毒之间有很多相似性，可以考虑制备广谱性疫苗，一款疫苗能对多种病毒具备防护能力，包括SARS和新冠病毒，这样今后就不用暴发一种病毒就专门研发一种疫苗。”

考虑到严峻的疫情形势下，人们对疫苗的迫切需求，2021年初，疫苗可能根据紧急使用或类似协议提供。4月20日，中国疾病预防控制中心主任、中国科学院院士高福称，如果按正常流程，新冠疫苗可能要到今年年底或明年年初才能研发出来。但如果疫情走势加剧，可能会在应急的情况下，先给一部分人使用。4月23日，高福院士表示，新冠疫苗有望在今年9月紧急投入使用，如果疫情再次暴发，仍处于第二或第三阶段临床试验的疫苗可能会用到医疗工作者等特定人群上。

近日有报道称，新冠病毒不断发生变异，有人担心会出现疫苗研制成功，但病毒已经“魔高一丈”的情况。对此，杨占秋认为：“这种‘变异’实际上是病毒在疫情暴发之前，已经适应了不同地区的宿主，从而产生的不同分型。除非发生大的变异，否则不会影响疫苗的效力。”

杨占秋解释说：“一般来说，基因组越多的病毒，变异速度会越快。流感病毒有8个基因组，其变异速度相对较快。即便如此，流感病毒大约每10年才发生一次大的变异。而新冠病毒只有1个基因组，它的变化速度会很慢。”4月27日，世界卫生组织卫生紧急项目技术主管玛丽亚·范·科霍夫表示，到目前为止，新冠病毒相对稳定，有一些RNA病毒会产生的变化，但都在预期范围内。此外，不同国家发现的病毒，在传播能力或引起严重疾病的能力方面并没有差异。

值得强调的是，只寄希望于用疫苗控制疫情是不够的。卢山指出：“目前的防疫主要还是靠隔离等方式。”即使疫苗研制成功，也要科学看待疫苗，其免疫效果并非持续一辈子，因此不要完全依赖它，应继续保持良好的防病习惯。复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏在接受采访时说：“今年冬天，我一定会去打流感疫苗，至少让新冠和流感的合并感染风险大幅度下降。我们认为新冠跟流感是叠加存在的，我们要把这个风险降下来，即使生病，至少不会因为合并感染而造成病情进一步恶化。”▲

来源：生命时报