《生物制品批签发管理办法》相关问题解读

1.什么是批签发？

 

批签发是指国家药品监管部门为确保疫苗等生物制品的安全、有效，在每批产品上市前由指定的药品检验机构对其进行审核、检验及签发的监督管理行为。这种作法是国际上对疫苗等生物制品监管的一种通行做法，被世界卫生组织列为各国政府对疫苗类生物制品实行监管的关键职能之一。我国自2001年12月开始对百白破、卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、重组乙型肝炎疫苗等5种计划免疫疫苗试行批签发，2006年1月1日起对所有疫苗实施批签发，2008年1月，将血液制品全部纳入批签发管理。同全球其他疫苗生产国相比，我国疫苗批签发具有企业数量多、疫苗品种多、签发批次多、受众人群多等特点，批签发任务十分繁重。仅2016年，我国就对51个品种、3590批次、6.46285亿人份疫苗进行了批签发。

2.《办法》修订的背景是什么？

现行《生物制品批签发管理办法》（以下简称《办法》）自2004年7月实施以来，对规范企业生产、提高产品质量、促进产业有序发展发挥了重要作用。但从近年的实践来看，随着生物制品产业的快速发展以及药品监管体制改革的深入推进，现行《办法》的有关要求已不能完全适应批签发工作，问题主要表现在：一是对批签发抽样主体、送样责任、签发流程规定不细致；二是对总局、省局、检查部门和批签发机构的责任分工不明确；三是任务时限规定不具体；四是对紧急情况下疫苗批签发的特殊处理未予规定。为加强批签发管理，总局自2016年启动了《办法》的修订工作。通过深入调研并公开征求国内外生物制品生产企业、地方药品监管机构、疾病预防控制机构以及行业组织等社会各界意见，结合生物制品产业发展和监管工作实际，完成了对《办法》的重新修订。《办法》已经局长办公会审议通过，将于2018年2月1日起正式实施。

3.《办法》主要修改了哪些内容？

新《办法》共八章，分别为总则、批签发机构确定、批签发申请、审核检验检查与签发、复审、信息公开、法律责任和附则,共计49条，比现行《办法》增加了12条。主要修改内容包括：

一是进一步细化了批签发工作流程。细化完善了产品批签发的申请程序，增加了主动沟通、问题处理、风险管理的处理要求，明确强调了批签发机构在工作过程中需要主动进行现场核实的要求。

二是进一步明确了批签发相关单位职责。明确了总局、省局、中检院、核查中心及其他批签发机构的职责，规定了批签发过程中发现产品质量风险、企业生产缺陷甚至违法违规问题时各单位的工作衔接、处理原则、反馈方式，解决了批签发发现产品重大缺陷后，由于部门责任不清导致处理滞后、被动应对的问题。

三是进一步强化了批签发申请人的主体责任。明确企业对批签发产品的质量及申报资料、记录、数据的真实性负责；申报的批签发资料须经企业质量受权人审核并签发，在质量受权人等关键岗位人员变更时应主动报告；对于申报批签发产品所涉质量、工艺、监管等方面的变更企业应当主动说明；同时明确企业对批签发问题产品应主动查找原因并按规定召回、销毁的要求。

四是进一步明确了批签发工作时限要求。对批签发时限的起算、中止、恢复、完成或终止等主要节点进行了明确界定，增加了在突发公共卫生事件应急处置及不可抗力等特殊情况下批签发工作的处理要求。

五是进一步强化了批签发机构管理。对批签发机构申报程序、考核评估要求、批签发机构的批签发职权等进行了明确规定，同时增加并强化了监管部门和批签发机构或人员未能依法履职或失职渎职等情形时需要承担的法律责任。

六是进一步增强了批签发工作的透明度。增加了“第六章信息公开”章节，明确了批签发信息系统管理及信息公开的要求，公众和批签发申请人可以通过信息系统查询批签发进度、签发结论以及已完成批签发的产品（包括未通过批签发的产品）批签发结论等信息。

4.哪些产品需要进行批签发？

《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例规定，疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理总局（以下简称食品药品监管总局）规定的其他生物制品，在每批产品上市销售前或进口时，都应当通过批签发审核检验。未通过批签发的产品，不得上市销售或进口。

5.批签发申请的主体及责任是什么？

批签发申请人应当是持有药品批准证明文件的境内外制药企业。境外制药企业应当授权其驻我国境内办事机构或者企业法人作为代理人办理批签发。每批产品上市前，批签发申请人均应主动提出批签发申请，依法履行批签发活动中的法定义务，保证申报批签发的产品质量可靠以及批签发申报资料、过程记录、试验数据和样品的真实性。

6.批签发机构有哪些？其批签发业务范围分别是什么？

批签发机构及其所负责的批签发品种由食品药品监管总局根据批签发工作需要和对检验机构的评估情况确定。目前，国内的批签发检验机构有中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）和北京市药品检验所、上海市食品药品检验所、广东省药品检验所、湖北省药品监督检验研究院、四川省食品药品检验检测院、吉林省药品检验所以及甘肃省药品检验研究院。

对于疫苗批签发，中检院可独立签发全部疫苗品种。七个省级药品检验机构负责指定区域内企业疫苗产品的无菌及异常毒性等指定项目检验，并将结果报送中检院。上海药品检验所除可进行上述提到的指定项目检验外，自2013年4月9日起，可独立签发指定区域内批签发申请人申报的流感疫苗。

对于血液制品批签发，中检院可独立签发所有血液制品，七个省级药品检验机构可独立签发指定区域内企业的血液制品及从相应辖区口岸进口的人血白蛋白产品。

目前，用于血源筛查的体外诊断试剂由中检院进行批签发。

七个省级药品检验机构所负责批签发管理辖区如下：

北京市药品检验所：北京市、天津市、河北省、山西省和内蒙古自治区

上海市食品药品检验所：上海市、山东省、江苏省、浙江省

吉林省药品检验所：黑龙江省、吉林省和辽宁省

湖北省药品监督检验研究院：湖北省、安徽省、江西省和河南省

广东省药品检验所：广东省、湖南省、福建省和海南省

四川省食品药品检验检测院：重庆市、四川省、云南省、贵州省、广西壮族自治区、西藏自治区

甘肃省药品检验研究院：陕西省、甘肃省、宁夏回族自治区、青海省和新疆维吾尔自治区

7.成为批签发机构应满足什么条件？

食品药品监管总局根据批签发工作需要，适时公布新增批签发机构及已有批签发机构扩增批签发品种的遴选标准和条件。申请成为批签发机构的药品检验机构应符合遴选标准和条件要求，并通过中检院进行的能力评估和考核。食品药品监管总局根据考核结果确定由该药品检验机构承担相应品种的批签发工作，或者对已设立的批签发机构扩大批签发品种范围。

8.新批准上市的生物制品如何申请批签发？

新批准上市的生物制品首次申请批签发前，批签发申请人应当向中检院提交相关材料，申请在批签发信息管理系统内登记建档。相关资料符合要求的，中检院将在10日内完成所申请品种在批签发信息管理系统内的登记确认工作。企业和产品的信息将被录入批签发系统，同时在系统内指定承担该产品批签发的机构。批签发申请人可凭密钥登录批签发系统，在系统内按照要求填写批签发申请表，即可正式申请具体批次产品的批签发。

9.如何进行批签发产品抽样？

批签发申请人凭生物制品批签发申请表向省级食品药品监督管理部门或其指定的抽样机构提出抽样申请，抽样人员在5日内组织现场抽样,并将所抽样品封存。批签发申请人将封存样品在规定条件下送至批签发机构办理批签发登记，同时按照本办法第十五、十六条的规定提交批签发申请资料。

省级食品药品监督管理部门负责组织本辖区生产或者进口的批签发产品的抽样工作，确定相对固定的抽样机构和人员并在批签发机构备案，定期对抽样机构和人员进行培训，对抽样工作进行督查指导。

10.批签发的具体工作形式是什么？

《办法》规定批签发可以采取资料审核的方式，也可以采取资料审核和样品检验相结合的方式进行，并可根据需要进行现场核实。生物制品批签发审核、检验的标准为食品药品监管总局核准的药品注册标准，并应同时符合中华人民共和国药典要求。批签发机构可对药典规定的及总局核准的注册标准内容中任何检验项目进行检验，并可根据监管工作需要进行其他特定项目的检验。对不同品种所采用的批签发方式及检验项目和检验比例，由中检院负责组织论证，各批签发机构按照确定的批签发方式和检验要求进行检验。

11.批签发检验项目和检验比例是如何确定的？

批签发机构在对具体品种的批签发过程中，可以根据该品种的工艺及质量控制成熟度、既往批签发等情况行综合评估，动态调整对该品种的检验项目和检验频次。批签发产品出现不合格项目后，批签发机构应当对后续批次产品的相应项目增加检验频次。

批签发机构应当根据批签发申请人既往质量管理情况、相应品种工艺成熟度和产品质量稳定情况等，对申报批签发的产品开展不同比例的现场核实，并可按需要抽取样品进行检验。

12.需要进行全部项目检验的情形有哪些？

有下列情形之一的，产品应当按照注册标准进行全部项目检验，至少连续生产的三批产品批签发合格后，方可进行部分项目检验：

（一）批签发申请人新获食品药品监管总局批准上市的产品；

（二）生产场地发生变更并经批准的；

（三）生产工艺发生变更并经批准的；

（四）产品连续两年未申请批签发的；

（五）因违反相关法律法规被责令停产后经批准恢复生产的；

（六）有信息提示相应产品的质量或者质量控制可能存在潜在风险的；

（七）其他需要进行连续三批全部项目检验的情形。

13.批签发机构的工作时限是如何要求的？

批签发机构对疫苗类产品应当在60日内完成批签发，对血液制品和用于血源筛查的体外诊断试剂应当在35日内完成批签发。需要复试的，批签发工作时限可延长该检验项目的两个检验周期，并告知批签发申请人。因品种特性及检验项目原因确需延长批签发时限的，经中检院审核确定后并公开。

需要说明的是，批签发申请人补正资料的时间、现场核实、现场检查和技术评估时间不计入批签发工作时限。

批签发机构因不可抗力或者突发公共卫生事件应急处置等原因，在规定的时限内不能完成批签发工作的，应当将批签发延期的时限、理由及预期恢复的时间书面通知批签发申请人。确实难以完成的，由中检院协调其他批签发机构承担。

14.哪些情形的产品不能通过批签发？这些产品如何处理？

有下列情形之一的，批签发机构不予批签发，向批签发申请人出具生物制品不予批签发通知书，并抄送批签发申请人所在地省级食品药品监督管理部门：

（一）资料审核不符合要求的；

（二）样品检验不合格的；

（三）现场检查发现违反药品生产质量管理规范、存在严重缺陷的；

（四）现场检查发现产品存在系统性质量风险的；

（五）批签发申请人无正当理由，未在规定时限内补正资料的；

（六）其他不符合法律法规要求的。

不予批签发的产品，由所在地省级食品药品监督管理部门按有关规定监督批签发申请人销毁。进口生物制品由口岸所在地食品药品监督管理部门监督销毁，或者退回境外厂商。批签发申请人应当将销毁记录同时报食品药品监督管理部门和相应的批签发机构。

15.通过批签发的产品就一定安全有效吗？

批签发是企业在完成产品生产并自检合格后提出申请，由批签发机构进行审核、检验的一种监督管理行为。由于每批产品均需申报，并且生物制品检验项目多、耗时长，为保证产品能够及时进入市场、满足供应，国际通行作法是采取资料审核与实验室检验相结合的方式，且是抽取部分批次进行检验，而并非对每批产品均由批签发机构再次进行全项检验。因此，批签发工作是建立在企业提交的申请资料和样品真实可靠基础上的，具有一定的局限性，它不是保证产品质量的唯一手段。产品通过批签发，说明当时送检产品的申报资料及批签发检验结果（如有）显示其生产合规、自检合格、质控指标符合药品注册标准，安全性、有效性是有保证的。

企业产品通过批签发后，在其运输、销售、贮存直至临床使用等每个环节都应按照规定要求进行操作，任何一个环节出现问题，都可能会影响产品质量。甚至有时还会因为企业工艺或产品自身稳定性问题，在临近效期前出现产品效价下降的情况。因此，对于疫苗类生物制品的管理是一个系统工程，批签发工作和上市许可、上市后监测、实验室管理、生产销售日常监管以及临床试验监管等环节共同构成了完整的国家疫苗管理体系。同时，生产企业作为产品质量的第一责任人，应当承担批签发产品全生命周期管理，对产品生产制造、销售配送、不良反应报告等承担全部法律责任。

16.公众如何查询某一批次产品的批签发结果？

批签发机构应当在本机构每一批产品批签发决定作出后7日内公开批签发结论等信息。公众可根据疫苗名称、批号和生产企业名称在批签发机构网站上查询该批次产品是否合格。对于批签发未通过的批次信息，批签发机构也将予以公开。