药品上市许可持有人制度—我国药品注册制度改革的突破口

2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）揭开了深化我国药品监管制度改革的大幕。此轮改革的目的不仅在于解决审评审批积压、申报资料质量不高、仿制药质量不高等实际问题，更在于建立一个科学、有效和完善的药品监管体制。在这一监管体制中，药品上市许可持有人制度可谓其重要支柱之一。

此后，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议“授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任。”经深入研究和广泛征求意见，国务院于2016年6月6日正式发布《药品上市许可持有人制度试点方案》（国办发〔2016〕41号，以下简称《方案》）。这意味着，药品上市许可持有人制度作为深化药品监管体制改革的重头戏业已登台。通过试点，它将进一步在实践中验证其科学性和可行性，并将成为正在酝酿修订的《药品管理法》的核心制度之一，进而在我国药品领域全面推广实施。我国药品注册制度将形成以药品上市许可持有人制度为中心的新制度。

一、改革现行药品注册制度对我国药品行业发展的制约

药品是关乎人民群众生命健康的不可或缺的特殊商品。随着我国经济社会发展，人民群众对于药品安全性和有效性的期待不断提高。老百姓在盼望用上“放心药”的同时，也在期待着有更多“好药”进入市场。

与欧、美、日等药品产业发达国家和地区不同，在我国现行药品注册制度是上市许可与生产许可“捆绑制”的管理模式，也就是说，药品上市许可（药品批准文号）只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，药品研发机构、科研人员则不具备独立获取药品上市许可的资质。这种“捆绑制”的制度设计，自上世纪80年代以来是惟一的上市许可模式。在市场经济秩序尚未建立、社会研发创新能力有限、企业以仿制药生产为主的情况下，以药品生产为基础进行注册和监管尚有其一定的合理性。但是，随着我国市场经济体制逐步完善，医药产业创新研发能力不断发展，人民群众对安全、有效和可及药品的需求不断增长的情况下，这种“捆绑制”注册管理的弊端日益凸显，已成为制约我国药品行业进一步发展的因素之一。

首先，药品研发动力不足。由于上市许可和生产许可捆绑在一起，为把研发成果转化为可使用的医药产品，研发者或投资建厂，从而导致成本增大，无力再从事其他新药研究；或追求短期利益，进行技术转让，从而不再关心药品的进一步改进和完善；甚至还有一些研发者采用“暗箱操作”的手法私下多次转让、分段转让或“重复研发”，导致药品研发低水平重复和创新乏力等一系列问题。

其次，行业资源配置效率低下。生产企业为追求市场效益，不断扩大药剂生产的品种或建设新的生产线，从而造成药品生产重复建设和生产设备闲置率过高的虚假“繁荣”；更有少数企业以剂型、包装、规格等不同为由重复申报批准文号，造成上市许可泛滥和空置，影响我国制药行业的良性有序发展和创新。

再次，相关主体权责不清。现行许可制度并未清晰界定药品生产者、经营者和医疗机构等相关主体的法律责任，导致其各管一段，没有对药品质量在其整个生命周期始终负担全责的主体，既使得患者权益得不到有效的法律保障，又无法保障药品质量在其整个生命周期中的系统监控。尤其是现行制度没有明确规定研发者的法律责任，导致研发者以技术转让为由将质量责任转移至生产企业，从而使药品质量无法自始至终地得到一致性保障，更无法有效地形成上市后药品不良反应的监控和改进。

最后，政府行政资源浪费。“捆绑”监管虽然曾经起到了严格监管的作用，但由于该制度内在的不足，导致监管部门把大量资源浪费在低水平重复申报的审评审批上，无法形成有效的药品全生命周期的监管，无力推动药品产业创新，也难以建立科学、有效的药品监管体制。

上述现行药品注册制度的不足已充分证明该制度与我国药品产业发展不相适应，亟须通过深层制度改革破解僵局，以切实提升药品质量、推动药品创新。

二、上市许可持有人制度是深化药品注册制度改革的突破口

药品上市许可持有人制度落地试点标志着我国药品注册制度改革的深化。所谓药品上市许可持有人制度，通常指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业等主体，通过提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度。在该制度下，上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互独立的主体。根据自身状况，上市许可持有人可以自行生产，也可以委托其他生产企业进行生产。如果委托生产，上市许可持有人依法对药品的安全性、有效性和质量可控性负全责,生产企业则依照委托生产合同的规定就药品质量对上市许可持有人负责。可见，上市许可持有人制度与现行药品注册许可制度的最大区别不仅在于获得药品批准文件的主体由药品生产企业扩大到了药品研发机构、科研人员，而且对药品质量自始至终负责的主体也更为明确，从而有利于确保和提升药品质量。也就是说，以药品上市许可持有人制度试点为突破口，我国药品注册制度将由上市许可与生产许可的“捆绑制”，向上市许可与生产许可分离的“上市许可持有人制度”转型。

推动这一制度转型的必要性包括以下四个方面。

第一，有利于药品研发和创新。药品上市许可和生产许可分离的管理模式有助于研发者获得和集中资金、技术和人力进行持续研究和新药研发；有助于明确和强化研发者在药品研发、生产、流通和使用的整个周期中承担相应的法律责任，促使其不断改进和完善技术，保障药品安全，提高药品质量；有助于改变研发者为眼前利益而“一女多嫁”或“隐形持有”的现象；有助于成为上市许可持有人的研发者通过技术转让、委托生产或其他合作形式生产药品，提高现有生产设备利用率，促进药品产业的专业化分工，真正实现产学研紧密结合的机制，从而改变我国药品研发投入不足和研发乏力的被动局面。

第二，有利于优化行业资源配置。该制度有利于改变生产企业把“批文号”作为资本，以逐利为导向，忽视药品安全，低层次重复，低水平发展的表面“繁荣”，而实际上设备重复或空置浪费的混乱现状，进而优化药品产业的资源配置；有利于药品研发和生产企业的优胜劣汰、结构调整和升级换代。

第三，有利于提升行政监管效能。该制度能够使药品监管机构集中精力和资源建立与上市许可持有人进行沟通交流的稳定和有效机制，对“上市许可申请”进行全过程监管并落实其主要责任；能够以“上市许可持有人”为龙头，并通过其在药品整个生命周期的全程参与和监管，形成“政府主导、多元参与”的药品监管新模式。

第四，有利于厘清各主体法律责任。该制度有助于厘清和落实药品生命周期中所有参与方的法律责任，强化研发者、生产者和其他参与者的药品质量、安全责任意识，有利于在发生药品安全事件时明确各主体相应的法律责任，更好地保障用药者的健康权益。

尽管该制度可能具有上述优势和效果，但是，若不考虑我国国情而机械地照搬域外国家和地区的做法，有可能会出现上市许可持有人数量过多、素质不高、不利于进行药品上市后监管、药品质量风险失控等一系列问题。因此，在我国建立上市许可持有人制度还应当考虑我国现实国情和可行性等具体问题。当前上市许可持有人试点规划已充分考虑到了上述情况和循序渐进式制度转轨的可行性，通过顶层设计，搭建出我国上市许可持有人制度的基本框架。在方向已经明确的前提下，坚定不移地推动这一制度的建立和完善则成为深层制度改革成败的关键。

三、我国上市许可持有人制度的建构

建立上市许可持有人制度是我国药品注册制度改革的核心内容。《方案》就该制度的试点内容、试点药品范围、申请人和持有人条件、受托生产企业条件、申请人和持有人的义务与责任、受托生产企业的义务与责任、持有人的申请、监督管理等八方面进行了规划。从宏观角度看，《方案》主要规范了以下三个问题。

第一，上市许可持有人制度试点的基本框架和长远发展趋势。《方案》中的“一.试点内容”、“二. 试点药品范围”和“九. 其他”分别就上市许可持有人制度的基本内容、制度试点的药品品种范围、时间和区域范围进行了规定。

如前所述，上市许可持有人制度最明显的变化是把获得药品批准文件的主体由原先的药品生产企业扩大到了药品研发机构、科研人员。可以预见，开展上市许可持有人制度试点后，将出现“上市许可持有人”和“批准文号持有人”并存以及相应的两种管理方式的“双轨制”现象。在十个省市试点区域内，药品生产企业按照原先“捆绑制”的方式获得的批准文号仍然有效；与此同时，药品研发机构、科研人员和具有研发机构和人员的药品企业可以就《方案》实施后批准上市的新药、与原研药质量和疗效一致的仿制药和已批准上市的部分药品申请成为“上市许可持有人”。在三年试点期内，该制度将通过实践得以建立和完善，其经验将进一步上升为法律，最终在药品领域全面推广实施。届时，主管部门仍可通过“双轨制”实现新制度与旧制度此消彼长的逐步衔接和融汇。例如，通过药品再注册和再评价制度或批准文号收费制，引导企业通过加强研发向上市许可持有人转型，或成为单一的合同或合作生产企业；同时逐步清理、淘汰市场上的“废旧”批准文号，调整药品行业的资源配置和结构优化，最终双轨合一，建立单一的上市许可持有人制度。

第二，上市许可持有人制度的申请资质和程序。《方案》中的“三. 申请人和持有人条件”、“四. 受托生产企业条件”和“七. 持有人的申请”分别对申请人和持有人、受托生产企业各自须具备的条件、以及对不同药品和不同类别申请程序进行了规范。

上市许可持有人制度必须面对的棘手问题是如何建立新型的药品监管模式和药品之风险控制机制。这一问题既关乎广大人民群众的生命健康安全，更是“上市许可持有人制度试点能否成功”的关键所在。《方案》对药品注册申请人和上市持有人、受托生产企业的资质分别作了规定。就申请人和持有人而言，确保注册上市药品风险可控的关键措施是要求其“具备药品质量安全责任承担能力”，即提供“药物临床试验风险责任承诺书”及“药品质量安全责任承诺书”等相关文件，以担保协议或者保险合同的形式确保其“质量安全责任承担能力”。就受托生产企业而言，主要考察的是其是否持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》以及药品GMP证书。

当然，具备相应资质并不代表相关主体就能够直接成为上市许可持有人。符合资质的申请人须在取得药品上市许可及药品批准文号之后，才能够成为上市许可持有人。这意味着，药品审评审批的标准并不会因上市许可持有人制度的实施而降低，相反，上市许可持有人制度进一步用持有人（即药品生产企业、药品研发机构、科研人员）的“药品质量安全责任承担能力”要求取代了现行“捆绑制”下的单一企业责任能力，并进一步发挥市场在资源配置中的决定作用，以担保协议或者保险合同的形式落实了持有人的责任能力。《方案》仅仅是启动上市许可持有人制度的框架式指引，更多的细节仍然需要在试点实践中充实和完善。例如，上市许可持有人的质量安全责任承担能力不仅仅基于相关文件的证明，更应当基于其系统和完善的质量控制机构和机制的建立，而这一机构和机制才是其在药品生命周期中能够切实对药品质量担负起责任的制度保障。虽然《方案》提到了监管部门在上市后“督促持有人建立严格的质量管理体系，确保责任落实到位”的责任，但并未把持有人在整个药品生命周期中的首要责任点明确。因此在试点过程中，上市许可持有人内部的监管机构和机制的建立应当成为改革的重点。只有这一机构和机制建立并完善了，药品主管部门才能真正发挥“主管”作用，才能更好地推动“多元参与”、“社会共治”的药品监管新模式，实现药品监管体制创新。

第三，上市许可持有人制度中各利益相关方的义务与责任。《方案》中的“五. 申请人和持有人的义务与责任”、“六. 受托生产企业的义务与责任”和“八. 监督管理”分别就上市许可持有人和生产企业的义务与责任、以及药品监管部门的职责和监管方式进行了规范。

注册申请人和上市许可持有人在药品研发注册、生产、流通、监测与评价等环节均应承担相应义务，并承担相应的法律责任。这样的义务与责任设计，实际上明确了上市许可持有人作为药品全生命周期中质量首要负责人的地位。持有人如果通过合同约定的方式委托开展药品生产和销售，就必须根据合同对其委托的生产、经营等主体进行监管，督促其遵守有关法律法规规定，落实生产、经营等环节的质量责任。

对广大消费者而言，上市许可持有人制度也能更好地保障用药者的合法权益。简而言之，当批准上市药品造成人身损害时，持有人、受托生产企业、销售者负有法律上的连带责任，消费者可以向其任何一方请求赔偿；赔偿后，赔偿方再根据实际责任归属依法向负有责任的一方进行追偿。这种制度设计将消费者的合法权益放置在了优先地位，无论出现问题的是药品生命周期中的哪一方，消费者的利益都必须首先得到合理维护；同时它也把上市许可持有人置于药品风险管控的中心地位，使其在药品整个生命周期中都承担药品质量首要责任人的角色。从药品研发生产的一般经验看，上市许可持有人是研发的主体，应当对药品的功效和质量有最透彻的了解，应当有对生产、经营和使用的监管能力，因此将其定位为首要质量责任人恰如其分，完全符合药品风险控制的规律。

在新的注册制度推进过程中，各级药品监管部门还须加强主动公开，既让行政相对人掌握监管环境动态变化、享有市场主体应有的权益，又让广大消费者充分知晓产品信息、促进安全合理用药。监管部门必须清醒地看到药品行业发展的趋势和规律，与时俱进，改革监管模式，从而更好地履行其监管职责。监管部门不仅要建立健全对上市许可持有人的监管体制，而且要延伸到对受托生产和经营的企业进行监管；不仅要在审评审批等节点上进行静态监管，而且要对药品全生命周期进行动态监管；不仅要自身切实负起监管责任，而且要通过上市许可持有人制度推动“多元参与”和“社会共治”新监管模式和体制的形成。

四、结语

“试玉要烧三日满，辨材须待七年期”。实践是检验真理的标准，也最终考察一项制度能否真正良好运行的试金石。药品上市许可持有人制度试点有利于药品研发和创新、优化行业资源配置、提升药品监管功效、厘清各主体法律责任。它不仅标志着我国药品注册制度的一次重大转型，而且是药品监管体制改革深化的突破口，预示着药品监管体制的浴火重生。

作者简介：王晨光，清华大学法学院教授、博士生导师，清华大学法学院卫生法研究中心、药事法研究所主任，中国卫生法学会副会长。