今年7月21日，安进公司宣布其降胆固醇新药Repatha（evolocumab）获得欧盟批准上市；7月24日，赛诺菲公司的同类药物Praluent（alirocumab）获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市。FDA批准Praluent用于经过饮食控制与最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍不能达标的杂合子型家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，包括冠心病、缺血性卒中、外周动脉疾病等）的成年患者。这两个消息的意义不仅在于我们在降胆固醇治疗方面又多了两种新选择，还昭示着“胆固醇理论”得到了进一步确立与更为广泛的接受。

胆固醇理论认为，胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，没有胆固醇就没有动脉粥样斑块，也就没有ASCVD。只要将胆固醇降至足够低的水平，就可以显著降低ASCVD事件的发生率。因此，这一理论的核心观点就是强调降胆固醇是防治ASCVD的核心策略。

自1994年4S研究结束以来的数十项大型临床试验证实，应用他汀类药物降低胆固醇水平对于ASCVD的一级预防和二级预防具有重要价值。由于现有临床研究未能证实其他种类降脂药（如胆酸隔置剂、贝特类、烟酸类等）可以改善心血管预后，因而很多学者一度认为只有应用他汀干预血脂异常方能使患者获益。然而，近年来先后结束的SHARP与IMPROVE-IT研究显示，在他汀治疗基础上加用胆固醇吸收抑制剂不仅能增加降胆固醇幅度，还可以进一步降低心血管终点事件发生率。这两项研究有力证实，降低胆固醇水平是心血管病及其高危人群获益的主要机制，亦即降胆固醇是“硬道理”。这种获益并不仅限于应用了他汀。之所以此前的多种非他汀类药物未能取得满意疗效，一是因为其降胆固醇作用不够强，再就是药物相关的不良反应抵消了其临床获益。

PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂是又一类新型降胆固醇药物。初步研究显示，此类药物具有强效降胆固醇作用，且安全性与耐受性良好。 PCSK9可以增加LDL受体在肝细胞中的降解，减少肝细胞表面的LDL受体数量，从而提高LDL-C的生成率。PCSK9抑制剂正是通过阻断这一过程，以全新的方式发挥强效降胆固醇作用。新近分别被欧盟与美国批准应用的Repatha和Praluent均属于此类药物。迄今，关于这两种药物的临床终点试验仍在进行中，其对临床心血管终点事件的影响仍有待论证。在此背景下，欧洲与美国批准Repatha和Praluent上市应用，反映了药品监管机构及其专家对于胆固醇理论的信心。美国FDA批准Praluent用于ASCVD患者的联合治疗更有力地说明了这一问题。我们有理由相信，只要其安全性和耐受性良好，PCSK9抑制剂的强大降胆固醇作用必将转化为临床获益。

需要指出的是，迄今为止他汀仍是临床研究证据最为充分的降胆固醇药物，在短时间内其核心地位不会被动摇。无论胆固醇吸收抑制剂还是PCSK9抑制剂，均不会以他汀终结者的身份出现，只是作为他汀的替代或补充，在他汀治疗基础上应用，或用于不能耐受他汀治疗的患者。但这些新型降胆固醇药物的临床应用，在一定程度上结束了“唯他汀独尊”的理念，为降胆固醇治疗提供了更多选择，也进一步完善了胆固醇理论与血脂异常防治策略。

在4S研究带动的“他汀革命”持续20余年之后，降胆固醇治疗的新时期正在来临。

来源：中国医药报